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妊娠合并宫颈癌的治疗策略

时间:2019-08-03 22:51来源:未知 作者:admin 点击:
宫颈癌是妊娠期最常见的恶性肿瘤。宫颈癌也是中国女性恶性肿瘤中的第二大杀手。2015年中国癌症统计报告估计显示:我国宫颈癌患者新发病例9.89万例,死亡3.09万。在中国30~44岁女性

  宫颈癌是妊娠期最常见的恶性肿瘤。宫颈癌也是中国女性恶性肿瘤中的“第二”大杀手。2015年中国癌症统计报告估计显示:我国宫颈癌患者新发病例9.89万例,死亡3.09万。在中国30~44岁女性中,宫颈癌高居新发恶性肿瘤的第二位。大约30%的宫颈癌发生在育龄期,只有约3%的宫颈癌发生在妊娠期。宫颈癌是妊娠期仅次于乳腺癌最常见的恶性肿瘤。

  妊娠合并宫颈癌,大多数作者认为是指妊娠期间和产后6个月内诊断的宫颈癌。文献报道,宫颈癌合并妊娠的发生率为1/10 000~1/1200。来自中国12个省13家医院的多中心研究数据表明,妊娠期宫颈癌在同期妊娠人群中发生率为 0.016%(52/330 138),在同期宫颈癌中的百分比为0.24%(52/21 311)。其中73.1%(38/52)的患者孕检或妊娠期间未进行过宫颈癌筛查。63.5%(33/52)的患者5年以上从未进行过宫颈癌筛查。鉴于我国严重的妊娠期宫颈癌现状,我国专家结合国内外文献报道和我国现状,提出了我国妊娠合并宫颈癌的管理共识,以指导临床处理。

  妊娠期女性生理机能及免疫系统均处于一种特殊的状态。传统观念认为一旦确诊后应尽快终止妊娠后行宫颈癌治疗。近年来的文献报道尽管在妊娠期发现宫颈上皮内病变,但产后病变进展少见。Fader等报告妊娠期组织学确诊的低级别鳞状上皮内病变(LSIL,即CINⅠ)有86%产后自然消退。妊娠期组织学确诊的高级别鳞状上皮内病变(HSIL,即CINⅡ/Ⅲ)自然消退率为48%~70%。对于妊娠期确诊的宫颈癌,延迟治疗并未显示出对母体预后有不利影响,终止妊娠并不改善肿瘤的生物学行为及患者的预后,分析孕期的宫颈癌和非孕期的宫颈癌的生存数据未见到统计学差异。2 妊娠期宫颈癌的筛查与诊断

  2.1 妊娠期宫颈癌的筛查 鉴于妊娠期宫颈高级别病变很少进展,因此妊娠期宫颈癌筛查的目的在于发现宫颈浸润癌。在妊娠期宫颈癌的筛查非常重要,特别对从未接受过筛查,或3~5年内没有筛查过的女性,应在孕前或第一次产前检查时接受宫颈癌筛查。妊娠期间的筛查方法同非妊娠期。取宫颈表面脱落细胞学检查,并不会对妊娠结局或胎儿造成影响。妊娠期间以细胞学作为初筛,可能比人乳头瘤病毒(HPV)初筛能更好地判断宫颈病变状况。对于细胞学发现的无明确意义的不典型鳞状细胞(ASC-US)或LSIL,临床无可疑病史和体征,可以延至产后再复查。对于细胞学为不能排除高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞(ASC-H)、HSIL、非典型腺细胞(AGC)、原位腺癌(AIS),应及时转诊阴道镜检查。妊娠期细胞学异常时推荐管理流程如下。见图1。

  除细胞学提示可疑高级别病变外,对于出现临床症状,如出血等,或妇科检查时肉眼提示宫颈外观异常,均应做阴道镜检查。在整个妊娠期均可以进行阴道镜检查,但最好选择在妊娠早期或中期进行。妊娠期阴道镜检查应由有经验的阴道镜医师完成。阴道镜下仅在异常部位取材,不建议多点活检。为避免流产,禁行宫颈管搔刮。阴道镜下取材后,如有出血,可采取压迫止血,或局部应用止血纱布等。当妊娠期筛查结果、阴道镜检查或病理诊断高度可疑为宫颈浸润癌时,应及时转诊至上级医院。

  2.2 妊娠期宫颈癌的诊断 妊娠期宫颈癌的诊断方法同非妊娠期,但是与非妊娠期不同的是除了诊断和评估肿瘤期别外,还应同时进行妊娠情况的评估。2.2.1 对宫颈癌的恶性程度进行评估,这是决定治疗决策时的关键点 主要从以下几方面进行综合评估:(1)肿瘤组织学类型以及组织病理学分级:对于高危型宫颈癌,如神经内分泌型癌、小细胞癌等特殊类型肿瘤,以及低分化肿瘤,其恶性度高,保守治疗存在一定的风险,多选择终止妊娠后治疗宫颈癌。(2)肿瘤FIGO(2009)分期:对于早期宫颈癌,可以选择保留妊娠、孕期观察,至产后处理。对于中晚期宫颈癌则需要结合孕周进行全面评估。(3)影像学检查:MRI对于评估肿瘤大小、间质有无浸润、阴道及宫旁受侵程度,以及盆腔及腹主动脉淋巴结转移情况有意义。对于MRI是否影响胎儿,美国放射学会提出,到目前为止并未发现在妊娠期任何时间MRI暴露会对胎儿的发育产生影响,因此,必要时孕期行MRI检查是安全的。(4)肿瘤标志物鳞状上皮细胞癌抗原(SCC)检测,对于评估宫颈鳞状上皮癌的恶性程度也有一定意义。2.2.2 对妊娠情况的评估 确诊宫颈癌时的妊娠周数:妊娠早期(≤13 周),妊娠中期(14~27+6周)和妊娠晚期(28 周)。当决定保留胎儿时应对胎儿生长发育情况做全面评估。

  3.1 组织学LSIL(CINⅠ) 文献报道,由于妊娠期受内分泌影响,宫颈细胞可以表现为类似异常细胞学变化,但在妊娠终止后绝大部分细胞学可以逆转为正常。故妊娠期组织学为LSIL或阴道镜下印象为LSIL未取活检者,建议产后6周复查。3.2 组织学HSIL(CINⅡ/Ⅲ) 在除外宫颈浸润性癌后,可每间隔 12周复查细胞学,必要时再重复阴道镜检查。直至产后6周宫颈细胞学及阴道镜重评估。若细胞学可疑浸润癌,或阴道镜下宫颈局部病变有进展时,可以再重复活检,送病理学检查。3.3 妊娠期是否可以行宫颈环形电切除术(LEEP)或宫颈冷刀锥切术(CKC) 惟一指征是高度可疑浸润癌时,在妊娠期选做LEEP或CKC。该手术目的不是对宫颈病变进行治疗,而是通过手术切除标本做病理学检查以明确诊断。如果拟行该手术,应该充分评价手术的必要性,并严格限定切除的范围。根据我国现状,对妊娠期LEEP或锥切手术应慎重,特别是在基层医院需要更加谨慎。

  4.1 妊娠期宫颈癌治疗方案选择需要关注的问题 (1)宫颈癌的组织学类型和期别以及确诊宫颈癌时的妊娠周数是妊娠期宫颈癌管理的决定性因素。(2)妊娠合并宫颈癌需要采取多学科管理模式,包括妇科肿瘤、产科、病理学、影像学医师共同管理,结合患者具体情况,综合宫颈癌的恶性程度、妊娠周数及胎儿发育情况,采取个体化的管理方案。因此,对于此类患者的管理治疗应在有条件和经验的医院进行。(3)在治疗和随访期间,要严密监测患者肿瘤病情发展及产科情况,并随时沟通。患者及家属对肿瘤的担忧和妊娠的期望是非常重要的因素,在决定治疗方案前,应让患者及家属有充分的知情权,结合病情,选择是否保留胎儿。对选择保留胎儿者,在整个妊娠期间应随时告知患者及家属母儿情况和肿瘤治疗情况,并取得知情同意。4.2 国外关于妊娠合并宫颈癌的管理推荐 2009年及2014年国际妇科肿瘤学会(IGCS)和欧洲妇科肿瘤学会(ESGO)提出了关于保留胎儿的宫颈癌治疗,对于妊娠22~25周前诊断的宫颈癌ⅠA2~ⅠB1、肿瘤直径2 cm、淋巴结阴性,可进行单纯的宫颈切除术或大的锥切,不推荐进行根治性的宫颈切除术。妊娠22~25周后诊断宫颈癌因完整的盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结切除操作较困难,因此,治疗决策不能依靠淋巴结状态。对于ⅠA2和ⅠB1肿瘤直径<2 cm,在与新生儿专家讨论后建议推迟治疗至胎儿成熟。当疾病进展时,推荐提前终止妊娠或新辅助化疗(NACT)。对于更高级别的宫颈癌,NACT是惟一可以保留胎儿至成熟的方案(图2)。欧洲临床肿瘤学会(ESMO)对于妊娠期宫颈癌管理的推荐:对于妊娠中期ⅠB1期可行淋巴结切除术,如淋巴结阴性,妊娠期间密切观察或化疗,产后进行子宫切除或大的锥切术。如淋巴结阳性,妊娠期化疗+分娩时宫颈癌根治术或分娩后放化疗。对于ⅠB2~ⅣA,在妊娠期间化疗,产后根据临床分期和淋巴结情况给予手术和(或)放化疗。鉴于以上国外妊娠期宫颈癌的管理,即使推荐根据淋巴结切除结果决定治疗方案,但无论淋巴结阴性或阳性,NACT不失为一个很好的替代方案。结合我国现状,由于缺乏足够的技术和经验,建议对妊娠期行腹腔镜下淋巴结切除术取慎重态度。妊娠期宫颈癌的管理应首先考虑孕妇的安全,同时考虑到保留胎儿的伦理。4.3 我国关于妊娠合并宫颈癌的管理原则 妊娠期宫颈癌的管理包括保留胎儿继续妊娠和不保留胎儿终止妊娠两个方面。(图3)。

  4.3.1 不保留胎儿终止妊娠 与非妊娠期的处理相同。特别是对于晚期宫颈癌,推荐终止妊娠及后续的宫颈癌标准治疗。当选择不保留胎儿终止妊娠,宫颈癌根治术和(或)盆腔放疗±铂类是治疗宫颈癌的主要方法。可选择在妊娠早期或剖宫取胎术后进行根治性宫颈切除术。盆腔放疗在妊娠早期可导致胎儿自然流产,妊娠中期外照射1个月后引起胎儿死亡。在剖宫取胎前进行放射治疗应充分权衡利弊。在放射治疗前进行剖宫取胎术,产科并发症(出血和弥漫性血管内凝血)减少,同时也减轻心理上的痛苦。但是,术后粘连可能会增强术后放射治疗毒性,在伤口感染的情况下可能会延迟治疗,以及发生伤口转移的风险。也有研究认为,除非紧急情况,最好是将放射治疗推迟至产后,尤其对于放化疗导致的不育可通过冻卵实现,但是目前也仅处于试验阶段。中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会(CSCCP)妊娠合并宫颈癌管理推荐:(1)在妊娠期间,各期宫颈癌均可根据患者及家属的意愿,终止妊娠并治疗宫颈癌。(2)妊娠 20 周前发现 ⅠA2 及以上的宫颈癌,由于继续妊娠存在宫颈癌进展的风险,原则上建议进行终止妊娠手术及宫颈癌常规手术。(3)对需要保留生育功能的早期宫颈癌患者,可以在终止妊娠后行保留生育功能的手术。4.3.2 保留胎儿选择继续妊娠,多采取个体化处理原则4.3.2.1 宫颈癌ⅠA1 期 期待治疗,在妊娠期间严密监测管理,包括重复细胞学、阴道镜检查,如未发现肿瘤进展,可以推迟到产后治疗。由于此种方法存在宫颈癌进展的风险,需要患者及家属明确的知情同意。我国王彤等报道宫颈微小浸润鳞癌15例,孕期定期做阴道镜检查,至(37±1.8)周终止妊娠,产后行锥切,结果ⅠA1 11例,ⅠA2 1例,CINⅢ 3例,说明妊娠合并宫颈癌ⅠA1期保守治疗是可行的。4.3.2.2 妊娠 20~30 周,ⅠB 期以上患者 可采用NACT。NACT多采用顺铂(70~75 mg/m2)+紫杉醇(135~175 mg/m2),每 3 周1次。2~3 个疗程后,促胎儿肺成熟,在妊娠 35~37 周终止妊娠。但如果患者病情进展,也可提前终止妊娠。4.3.2.3 妊娠 30 周以上宫颈癌 因胎儿接近成熟,可以进行 NACT,一般只能进行 1 个疗程。在化疗终止到预计分娩时间,应有 3 周间隔。如间隔时间短,有可能因化疗对母儿产生骨髓抑制而造成分娩时的出血、感染或贫血。ESMO提出,因妊娠 34 周后发生自发早产的可能性大,故不建议在妊娠 33 周后进行NACT。4.3.2.4 妊娠合并宫颈癌终止妊娠时机及方式 关于妊娠合并宫颈癌终止妊娠时机,IGCS和ESGO在2009年共识提出,分娩应推迟至妊娠35周以后,2014年共识认为对所有患者来说,推荐足月妊娠(≥37周),但若孕妇状况恶化或需要放射治疗,可尽早终止妊娠。关于分娩方式,经阴道还是剖宫产存在争议。大多数作者建议对妊娠期宫颈癌患者进行剖宫产,术中应仔细检查胎盘是否存在转移。在终止妊娠后,按照常规治疗宫颈癌,并应在治疗结束后对母亲及新生儿进行随访。

  欧洲一篇大样本的文献报道,在妊娠期宫颈癌患者接受新辅助化疗后,对出生的婴儿129例进行平均22个月龄的随访,其中96 例(74.4%)母亲在妊娠期接受了化疗,11 例( 8.5%)接受了放疗(单独或联合其他治疗),与未治疗组比较,在出生体重、其后的认知度以及心脏畸形等,没有统计学差异。国内几项病例报道也表明,宫颈癌患者在妊娠期进行以铂类为主的NACT,未发现对新生儿造成损伤。

  来源:魏丽惠,李明珠,妊娠合并宫颈癌的治疗策略[J],中国实用妇科与产科杂志,2018,10:1079-1084。

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